En estas semanas, muchas mirada están puestas en el CSIC, y concretamente, en el Centro Nacional de Biotecnología, desde donde Mariano Esteban, uno de sus miembros y otrora director, lidera uno de los equipos de investigadores que buscan una vacuna contra el coronavirus, la esperanza de una sociedad confinada para poder retomar la normalidad.
Este equipo, que tiene experiencia haciendo frente a la gripe, la viruela o el VIH, ahora es uno de los que trabajan para que el coronavirus pueda pasar a ser visto, salvando las distancias, de forma más similar a una gripe común que a la macabra amenaza que supone hoy.
Todavía en la primera fase
El primer paso hacia una vacuna de un nuevo virus está en conocer la secuencia genética del virus, la cual fue publicada en enero tras estudios realizados en China. Sobre ella empezó a trabajar el equipo de Mariano, que ya había trabajado en vacunas para otros virus emergentes, como el ébola o el zika. En ese momento, España parecía totalmente ajena al coronavirus, sin casos contagiados, pero ya vieron que su capacidad de contagio y de transmisión eran muy nocivas. Más incluso que en variantes del coronavirus como el SARS de 2002 o el MERS de 2016.
Tras analizar la secuencia, escogieron los genes que consideraban importantes desde el punto de vista de vacunación para inducir respuestas inmunes por parte del organismo. "Diseñamos un vector, un plásmido (una estructura circular de ADN) que se puede insertar en lugares específicos y así insertar genes allí. Luego identificamos las secuencias, los nucleótidos que codifican las proteínas conocidas en coronavirus. Elegimos las zonas importantes e incorporamos las secuencias mediante el plásmido", explica Mariano.
Una vez logrado ese diseño de laboratorio, es enviado a una empresa alemana que sintetiza formas de ADN en el formato concreto que el equipo les pide.
Este equipo sigue buscando el candidato vacunal de un virus atenuado que permita empezar a experimentar con él
Aquel proceso duró unas dos semanas, y para febrero se dio el siguiente paso: determinar cómo generar la vacuna. Hay una aproximación habitual, que es la de generar el virus completo, en este caso el SARS-CoV-2, en una variante atenuada. Es lo que se hace con vacunas como la del sarampión. En este caso, se optó por usar como vector un virus distinto, también atenuado, como vehículo de transporte al cual se le incorpora el gen del coronavirus.
Mediante la infección de células con el vector viral consiguen que los ADN se crucen entre ellos y una partícula se incorpore al lugar asignado. El resultado es un virus en el que el 99,99% lo forma el virus original, y un 0,001% el virus recombinante. En este paso, usan un marcado con fluorescentes de colores para poder trazar cuál es recombinante, es decir, el que se convierte en candidato para ser usado como vacuna. Según Mariano, "es un proceso largo porque has de ir haciendo continuas infecciones hasta lograr dar con algo válido e identificarlo como candidato vacunal".
Ahora mismo, este equipo está en esta fase, la I. Con más de 100.000 contagiados y 10.000 muertos en España, y más de un millón y cincuenta mil respectivamente en el mundo, la presión autoimpuesta por los propios investigadores se recrudece. "Hay presión, claro, pero por otro lado no podemos hacer más, seguimos el ritmo que llevamos establecido. Ver las nuevas cifras cada dia produce una congoja tremenda, pero tampoco podemos hacer más pese a la situación de urgencia a la que hemos llegado, los plazos son los que son".
Más allá de eso, según explica, no están recibiendo especial presión externa, y suele comprenderse bien su rol y sus posibilidades, pese a las ganas colectivas de avanzar en esto más rápido que nunca. No obstante, los reportes que envían al CSIC son semanales, algo que no es habitual: este plazo suele ser mucho más dilatado.
Las próximas fases: experimentación animal y primeros tests en humanos
Esta fase puede prolongarse durante meses y es la misma que concluyó China hace unas semanas y que, contrariamente a lo que sugerían algunos mensajes, no es ni mucho menos el final. Más bien es el paso previo a la Fase II del estudio: demostrar que ese gen es estable. Es decir, que se mantiene inserto en el cromosoma del virus, algo que se comprueba analizando la expresión de la proteína correspondiente.
El siguiente paso será comprobar si el candidato vacunal obtenido produce anticuerpos neutralizantes en ratones
"Una vez vemos que el candidato vacunal es correcto, pasamos a la siguiente fase: hacerlo crecer en suficiente cantidad para poder llevar a cabo experimentos en animales. Solemos hacerlo crecer en células embrionarias de pollo, que son libres de patógeno y están autorizadas para experimentar con fines de uso en humanos", cuenta el investigador. Con este paso realizado, se comienza a experimentar con animales. En el mundo se experimenta principalmente con ratones y con macacos, pero en el caso de España, el uso de macacos está fuertemente limitado, así que los ratones serán los utilizados para esos primeros experimentos.
"Al inocularlo en un ratón tenemos que ver si produce anticuerpos y si activa los leucocitos, que son importantes para la destrucción de las células infectadas. Si esto se produce, si genera anticuerpos neutralizantes, vamos al siguiente paso: usar ratones humanizados, que contienen una enzima como receptor humano. Si la vacuna sigue haciendo lo que debe y no altera el organismo, se pasa a la siguiente fase".
Esa es la Fase III, la clínica, en la que se necesita producir la vacuna en un número suficiente de viales (vacunas individuales) para aplicar en voluntarios sanos. Si se replica el éxito obtenido con animales, se aumenta el número de pruebas hasta las 200 o 300 personas, y en ese caso se buscan expuestos a infectados, como personal sanitario o familiares cercanos de contagiados que hayan convivido juntos.
"No tardaremos menos de un año o un año y medio en tener lista una vacuna"
"Esa fase nos demostraría si la vacuna produce un efecto beneficioso, es decir, si el porcentaje de infectados es inferior en vacunados que en no vacunados. Y si se logra con un valor estadístico significativo, pasaríamos a vacunar a miles de personas sanas que pueden estar expuestas al virus, y ver si se reduce el índice de contagiados frente a vacunados con placebos.
El impacto del virus y el propio virus pueden ser distintos en base a la región, algo que hace aún más necesaria la investigación desde distintos países
Aunque otro país como China o Estados Unidos anunciasen la obtención de una vacuna en los próximos meses, el trabajo hecho en España no sería descartado: por un lado, el genoma del virus puede variar geográficamente (de hecho, el chino es distinto al español). "Y además, cada país, cada región, tiene población con connotaciones y diferencias entre ellas en cuanto al impacto del virus. La suma de todos los esfuerzos es lo que dará una respuesta adecuada".
Una respuesta que, según vaticina Mariano, no llegará a su final, es decir, a la vacunación masiva para la población, hasta dentro de un año o un año y medio. "No creo que tardemos menos en tener lista una vacuna. Estoy convencido de que habrá varios prototipos, con varias fórmulas como la del virus atenuado o con proteínas específicas. Veremos cuál de ellos funciona".
El futuro plantea muchas más incógnitas que certezas. Por ejemplo, Mariano ni siquiera tiene claro que la inmunidad obtenida por quienes han pasado el virus vaya a ser eterna. "No sabemos cuánto tiempo dura esa protección, eso lo sabremos a medida que vayamos estudiando los efectos del virus en la población. Los que sobreviven nos van a servir como referencia para estudiar su sistema inmune: ver en qué grado está activado, sus anticuerpos, sus células P, sus macrófagos... Es decir, su bagaje biológico".
Algo que no alivia el panorama futuro de quienes ya pasaron el coronavirus y esperan tener facilidades para retomar su vida normal en forma de certificados de inmunidad. Al menos, el virus no está mutando rápidamente, algo que da esperanzas para que este proceso no se alargue aún más. Mientras tanto, el equipo de Mariano sigue trabajando para alcanzar la fase II.
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