Ayer se conocía que uno de los estadounidenses infectados con Ébola se estaría recuperando gracias a un nuevo tratamiento experimental con un “suero ultrasecreto”. A partir de este momento, la conspiranoia ha comenzado a funcionar con lo de que que casualidad de que se anuncie ahora, o que estaba preparado por las farmas.
Lamentablemente es más complicado que todo esto. El suero no eran tan ultrasecreto pero tampoco hay una vacuna próxima, ya que aún tardarán unos cuantos años antes de poder optimizarla.
El suero y la supuesta recuperación
En los últimos días se ha conocido que dos norteamericanos, el médico Kent Brantly y la trabajadora de salud Nancy Writebol habían desarrollado los síntomas de ébola en Liberia. Los análisis de sangre confirmaron a finales de julio que tenían la enfermedad, contraída mientras trabajan como misioneros para la organización Samaritan’s Purse en las labores de cuidado y tratamiento de los enfermos por el ébola en Liberia.
Brantly, de 33 años, fue trasladado el sábado pasado desde Liberia, a bordo de un avión privado en el que se adecuó un compartimento aislado, hasta la base Dobbins de la Reserva de la Fuerza Aérea en Atlanta, Georgia, y quedó internado en el Hospital de la Universidad Emory, mientras que Writebol llegó este martes a Atlanta para ser internada en el mismo hospital.
Poco antes de salir hacia Estados Unidos, un representante del Sistema Nacional de Salud de Estados Unidos (NIH) se puso en contacto con la organización de estos misioneros para ofrecerles un tratamiento experimental conocido como ZMApp. El tratamiento, aún en la Fase 1 de pruebas y aún NO se había probado con humanos.
Hasta el momento, el desarrollo de ZMapp únicamente se había probado en cuatro monos infectados con ébola (Garrard Olinger et al. 2012). Proporciona una protección del 100% a los monos cuando se administra inmediatamente después de la exposición al virus del ébola, e incluso ayudó después de los síntomas desarrollados.
Otra tratamiento que están usando es la ZMAb (Qui et al. 2013), una combinación de fármacos que resultó dar el 100 por ciento de supervivencia en los primates un día después de la exposición y el 50 por ciento de supervivencia después de dos días. (Resumen en castellano en esta nota de Alt1040)
A mayores y según indicó la organización a la que pertenecen, Brantly había recibido una transfusión de sangre de un chico de 14 años que había sobrevivido al mismo brote de ébola en Liberia, y aunque apenas se le está dando importancia hasta este hecho puede ser una de las claves de la posible recuperación.
¿Casualidades y americanos? ¿Ultrasecreto? Nada de eso
A lo largo de estos días la conspiranoia con el tema del ébola ha estado en su máximo apogeo. Que si “Occidente intentaba confinar a los enfermos”, que si ahora que era una posible epidemia era cuando se interesaron por la enfermedad o que si ahora como se han infectado unos americanos es cuando ha aparecido la cura.
Las farmaceuticas llevaban unos años que no trincaban una alarma de salud mundial. Algo tendrán que ver con el rebrote del Ébola.
— no_pasaran# (@fermont1965) agosto 6, 2014Lamentablemente, la conspiranoia debe de seguir aparcada. Intenemos explicarlo TODO.
Una idea nacida hace 20 años
En una de los anteriores brotes epidémicos, el médico belga especialista en enfermedades tropicales, Robert Colebunders llegó en 1995 a Kikwit (antiguo Zaire y hoy República Democrática del Congo) donde el Ébola había asolado esta ciudad de 250.000 habitantes durante casi 6 meses afectando a 317 personas con 245 de ellas fallecidas.
Aunque el virus se detectó a inicios de 1995, no fue hasta Mayo de ese año cuando las autoridades locales declararon la epidemia y pidieron ayuda a la OMS para recibir ayuda con la llegada de expertos de la OMS, CDC, Médicos sin Fronteras, Cruz Roja, el Instituto Médico del Sur de África y el Instituto de Medicina Tropical de Bélgica para el que trabaja Colebunders.
Colebunders explica en Newsweek, que al llegar tuvieron que hacer una gran labor de concienciación de la peligrosidad del virus (en especial por los ritos funerarios) y de cómo con su equipo lograron establecer una red de vigilancia para identificar y aislar a los pacientes que se sospecha que tienen Ébola.
Cuando ya habían acabado y ya prácticamente habían dado por declarada extinguida la epidemia de ébola, una de las enfermeras del Hospital General Kikwit, que se habían ofrecido para cuidar a un par de monjas italianas infectadas por el Ébola, desarrolló síntomas de la fiebre hemorrágica del Ébola.
Algunos de los trabajadores santirarios del Congo que estaban allí y que habían padecido la enfermedad previamente y habían salido resistentes a la misma habían ofrecido su sangre a la enfermera. Aunque el grupo de Colebunders y el resto de médicos estadounidenses no creían que funcionara el sistema de los médicos locales, la realidad es que 7 de las 8 personas a las que se había transfundido sangre lograron sobrevivir.
Mientras que el ébola tiene una tasa de mortalidad del 90% de los infectados, en este caso el 90% era de supervivencia. Esto, sirvió para que los resultados fueran dados a conocer en el Journal of Infectious Diseases (Bwaka et al. 1999) aunque no todo es tan fácil como parece.
¿Por qué no se siguió investigando esta vía?
Si en ese caso se mostró eficaz esta idea de transfundir sangre entre pacientes ya inmunizados a pacientes con la enfermedad, ¿por qué no se siguió?
La realidad es que desde entonces práctiamente ha sido imposible de poder probar esta idea, ya que el ébola sólo aparece de vez en cuando, con una infección rápida de un grupo determinado de personas y mata al 90% de los afectados en un periodo de tiempo relativamente corto. Durante este periodo, no hay forma de obtener plasma suficiente drante el brote para poder tratar a otras personas infectadas en el mismo brote.
Podríamos recoger plasma en un brote actual y aplicarla a enfermos en el siguiente brote, pero esta idea es práctimente imposible por: 1) las necesidades de conservación del plasma, 2) la capacidad de mutar del virus y 3) los diferentes tipos de virus de ébola [Zaire ebolavirus (EBOV), Sudan ebolavirus (SUDV), Reston ebolavirus (RESTV), Côte d'Ivoire ebolavirus (TAFV), Bundibugyo ebolavirus (BDBV)] con sus diferentes moleculares y diferentes mecanismos de acción por lo que para funcionar esta idea…
Esta idea, únicamente nos serviría entre individuos expuestos al mismo brote y del mismo tipo de virus, lo cual es prácticamente imposible.
¿Por qué una posible cura al Ébola…AHORA?
Que ahora de repente parezca que se ha descubierto una posible cura al ébola cuando éste no tiene cura y que precisamente se conozca cuando hay americanos implicados, da pie a las conspiraciones como hemos visto.
Aunque se piensa en el ébola como una enfermedad olvidada porque afecta a unos “pobres negritos“, la realidad es que por el tipo de virus, es algo muy complejo de estudiar y que por las necesidades especiales de los laboratorios, muy pocos laboratorios se pueden permitir trabajar con este tipo de virus.
Aunque a la calle suele llegar la idea de que no se investiga o que no hay avances, la realidad es bastante diferente aunque a la calle sólo llegan menos del 10% de las investigaciones ya que el resto se quedan en fracasos y hasta que se llega a un titular de prensa pasan muchos años, porque aunque en CSI parezca muy fácil, no es tan fácil como apretar un botón.
Las últimas 2 décadas son posiblemente las de mayor avance en el conocimiento de enfermedades raras o complejas, gracias al desarrollo de nuevas técnicas experimentales que hacen que ahora podamos conocer qué proteínas están implicadas en la replicación de un virus, cómo funciona x mecanismo o poder tener animales transgénicos con los que poder realizar experimentación a la carta o plantas transgénicas en las que desarrollar vacunas (Alimentos transgénicos frente a enfermedades: Las vacunas del futuro).
Al igual que con la malaria (¿Por qué es tan compleja la lucha contra la malaria?), hemos logrado avances grandísimos en los últimos años y estamos bastante cerca de obtener una vacuna óptima como es la de Pedro Alonso y no la de Patarroyo, cuya efectividad fue muy reducida. Con el ébola está ocurriendo algo parecido.
Desde hace años se viene trabajando en la identificación de proteínas clave en el proceso de “multiplicación” del virus y que están implicadas en la supresión de la respuesta del organismo frente al virus, ya que uno de los problemas que tiene el ébola es que prácticamente impide que el organismo pueda responder.
Un suero poco o nada secreto
Desde 2007 se viene trabajando en el tratamiento experimental que se les ha aplicado a los misioneros y del que se dice que es un suero ultrasecreto, aunque la realidad, que muy muy secreto, no es.
Es desde este año cuando la empresa de biotecnología Mapp y otros 25 laboratorios de todo el mundo vienen trabajando con diferentes agencias gubernamentales norteamericanas y canadienses (son las que ponen el dinero) en el desarrollo de un compuesto que al administrarlo después de la infección por ébola, la persona se pudiera recuperar o por lo menos reducir el 90% de mortalidad.
En el año 2011, la empresa y diferentes investigadores anunciaban que gracias a la ingeniería genética, habían logrado crear un anticuerpo monoclonal (ZMapp (MB-003)) que podía lograr una respuesta contra el virus del ébola evitando que el virus infectara las células del organismo hospedador (Zeitlin et al. 2011).
Para explicarlo fácil, Alexis en AlexiusToday
Zmapp implica un cóctel de anticuerpos monoclonales, que son moléculas de laboratorio que imitan la respuesta inmunitaria del cuerpo. Para crearlos, los científicos lo dieron a ratones con Ébola y observaron la respuesta del sistema inmunológico del animal. Después de identificar los anticuerpos en los ratones que lucharon contra la enfermedad, crearon anticuerpos casi idénticos a partir de plantas para su uso en seres humanos.
Un año después, Garrard Olinger et al. (2012) anunciaban en la misma revista (PNAS) que el artículo anterior, que habían logrado que al probarlo sobre monos habían visto cómo el compuesto anterior funcionaba.
Al mismo tiempo, otro artículo (Qui et al. 2012) explicaba cómo mediante un cóctel de anticuerpos formados por el ZMapp anterior y ahora uno nuevo (ZMAb), lograban un hito y es que los monos se podían curar del ébola al activar una respuesta inmune en el organismo (Resumen en inglés en Nature y en Español en ALT1040).
Tres anticuerpos que fueron dados a dos monos a las 24 horas de haberse infectado y a los otros dos 48 horas después de la infección. Los cuatro sobrevivieron sin ningún tipo de fecho secundario mientras que un quinto mono que no se trató falleció a los cinco días de la infección.
¿Y cómo funciona? Al parecer, ZMAb contiene tres anticuerpos que disminuyen la tasa de replicación del virus en el mono infectado hasta que su propio sistema inmune es capaz de terminar el trabajo. Los anticuerpos se obtuvieron a partir de ratones que fueron previamente vacunados con fragmentos del virus.
Los anticuerpos atacan y neutralizan una glicoproteína en la superficie del virus que le permite entrar e infectar las células. El “cóctel” contiene por tanto unos anticuerpos múltiples que se dirigen individualmente a varios puntos de la glicoproteína, lo que hace que el virus no pueda resistir el ataque.
A partir de aquí los investigadores hablan de un desarrollo de anticuerpos más potente bajo el nombre de Defyrus, un compuesto que junto a estos anticuerpos se espera que funcione en conjunto con una terapia de genes antivirales. Defyrus se espera probar en una primera fase con humanos a partir del 2014.
Posteriormente en 2013 en un artículo publicado en Scientific Reports (Qui et al. 2013) se daba el espaldarazo definitivo a la técnica y es que habían observado cómo una vez aplicado este cóctel, cuando se enfrentaban a una nueva infección por el virus los monos podían sobrevivir.
En Enero de 2014, la empresa Tekmira de Vancouver (Canadá) junto con Mapp lograron un contrato con el departamento de Defensa de Estados Unidos (para los mal pensados, este tipo de contratos son habituales ya que el departamento de defensa de Estados Unidos investiga desde contaminación hasta la literatura militar) con el que poder comenzar a desarrollar las pruebas en la Fase 1, aunque recientemente la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) suspendió la prueba pidiendo más información.
Este hecho de que la prueba estuviera en suspenso y que hasta ahora no se probara en humanos, fue uno de los motivos por los que se intentó mantener más o menos en secreto; aunque no ha sido tal, la administración del suero a los pacientes.
A todo esto, ¿cómo se obtiene el famoso ZMapp?
Para la obtención del anticuerpo ZMapp se emplea ingenería genética mediante el uso de plantas transgénicas de tabaco (Nicotiana benthamiana) tal y como explica Abbie Smith en ScienceBlogs que de Top Secret…nada de nada.
What I think is super cool is how this therapy is made.
1a. Genetically modify a virus to encode the heavy chain of an anti-Ebola antibody. These antibodies are also genetically modified, btw, to not be as ‘mouse-like’ (they were initially produced in mice) and sometimes to be more ‘human-like’. Putting antibodies from other animals into humans without genetic modification can mean trouble.
1b. Genetically modify a virus to encode the corresponding light chain of the anti-Ebola antibody.
WHY??
When both of these viruses infect a cell, one viral genome will make half the anti-Ebola antibody, the other viral genome will make the other half of the antibody. Together, the two viruses will make the anti-Ebola antibody!
2a. Put these GMO viral components into a bacteria, Agrobacterium tumefaciens.
2b. Infect a plant, like tobacco, with the Agrobacterium tumefaciens.
WHY??
You could just infect the plant with the viruses. So why introduce the bacteria into the equation? Because the viruses kinda suck at replicating in the plants. The bacteria helps get the viral genomes to as many parts of the plant as possible, which means lots and lots of cells in the plant are producing antibodies. This bumps up how much antibody you can purify from a single plant by a LOT.
3a. Infect GMO Nicotiana benthamiana with the bacteria.
3b. Wait.
3c. Purify your anti-Ebola antibodies.
WHY??
Plants are not people. In this case, Nicotiana benthamiana was genetically modified to inhibit the enzymes that make plant sugars plant-like, meaning the anti-Ebola antibodies will have more human-like sugars on the surface. This can be really important for some of the anti-viral properties of the antibodies.
After this genetic modification and infection with the bacteria+viruses, the plant leaves will produce a TON of anti-Ebola antibodies. Plants are a pretty cheap way to produce a lot of protein. Blow up the plant cells, purify your protein, and BAM!
A ton of anti-Ebola antibodies.
Do that with three different anti-Ebola antibodies, mix the antibodies together for an anti-Ebola cocktail, give them to people to see if it helps.
And indeed, if this therapy does prove to play an integral role in ‘saving’ these two US Ebola patients, we probably have a fairly cheap, readily up-scalable and modifiable way to treat the current Ebola epidemic.
GMO viruses + bacteria + GMO tobacco.
Not top secret.
Un resumen del proceso en Vaccine Manufacturing Gets Boost from Tobacco Plants
¿Por qué no se aplica en Libera y Guinea?
En este caso, la aplicación del suero a los pacientes fue una terapia de último recurso lo que ha valido una advertencia de la OMS a las autoridades sanitarias estadounidenses de que “no se pueden realizar ensayos clínicos de medicamentos en fase experimental en medio de un brote pandémico”.
Algo parecido dijo Médicos Sin Fronteras mediante un comunicado destacando “las implicaciones científicas y éticas” de desarrollar a gran escala tratamientos o vacunas que se encuentran en fase experimental.
“Como médicos, tratar a los pacientes con un medicamento que apenas ha sido ensayado es una elección muy difícil, pues nuestra prioridad es no empeorar las cosas, y aún no tenemos la seguridad de que este fármaco haga más bien que mal”, agregaron en la organización humanitaria.
Estas protestas de la OMS y de Médicos sin Fronteras vienen a colación porque en 1996, Pfizer probó una vacuna contra la meningitis durante un brote en Nigeria (Panel Faults Pfizer in ’96 Clinical Trial In Nigeria) violando diferentes leyes internacionales y por lo que Pfizer fue llevado a juicio y tuvo que compensar a las familias (Nigerians Receive First Payments for Children Who Died in 1996 Meningitis Drug Trial).
Aún no hay una vacuna próxima para el Ébola
Al mismo tiempo que se ha ido conociendo esta noticia, se ha ido dejando caer la idea de que hay una posible vacuna cercana para el ébola para el año 2015. Si parece que funciona en monos y ahora en humanos, la idea de la vacuna próxima sería lógica, aunque la realidad es que estamos lejos de obtener una vacuna para el ébola y en el mejor de los casos necesitaríamos de 5 a 10 años.
Tiempo de desarrollo de un medicamento. Foto vía Judy Stone – Scientif American – Ebola and Priorities in Drug Development
Tenemos que tener en consideración que estamos en la Fase 1 de experimentación, en la fase donde la mayoría de los experimentos fracasan y que hasta poder aplicarlo en humanos de forma general, son necesarios entre pruebas y aprobaciones entre 10 y 20 años para todo el proceso de desarrollo de un fármaco.
Pero incluso aunque se pasara a poder probar en humanos, hay algunos tratamientos en fase experimental que en muchos casos han sido un fracaso precismente con el Ébola, como el anticuerpo TGN1412 (Lessons from TGN1412 y TGN1412: From Discovery to Disaster) que ya en 2006 se mostró como un verdadero desastre con graves problemas para las 6 personas que lo probaron.
En el caso de una vacuna, podríamos ir un poco más rápido (de 5 a 10 años) aunque antes habría que resolver muchas dudas:
1 -¿Una vacuna atenuada o inactivada?
Las vacunas atenuadas [por ejemplo oral (véase Bangladesh iniciará el mayor ensayo clínico con una vacuna anticolérica oral) contra la poliomielitis, el sarampión] donde se emplea al virus debilitado, son las más eficaces ya que ofrecen una respuesta inmunitaria más robusta pero también son las que tienen más efectos secundarios.
Una vacuna muerta o inactivada como la de la gripe, tiene menos efectos secundarios pero también su eficacia es más reducida por lo que en lugar de una dosis, habría que determinar el número de dosis hasta obtener una respuesta eficaz del organismo que es lo que está ocurriendo con la malaria y es que el número de dosis necesarias y la efectividad de las mismas, es lo que está lastrando el avance de la vacuna.
2 – ¿Cómo probamos la eficacia?
La mejor forma de probar la eficacia de la vacuna contra el ébola sería durante un brote epidémico, pero los brotes epidémicos por suerte son raros hasta que toca y para poder probarlo se necesitarían cambiar muchas leyes internacionales.
Si cambiamos las leyes internacionales, tendríamos que tenerla preparada para el próximo brote epidémico, pero por suerte, el ébola no es como la gripe que ocurre cada año.
3 – ¿Forma de aplicación?
Tenemos que tener en cuenta quizás el factor más importante a la hora de la efectividad y que es lo que lastra el desarrollo de la mayoría de vacunas y medicamentos para África y son las necesidades especiales de conservación y de aplicación.
Primero hay que luchar contra una barrera cultural (uno de los motivos por los que el ébola se expande tan rápido son por los ritos funerarios en África), que no solo es de África sino del mundo desarrollado como son los antivacunas que van en auge y determinados mitos como que las vacunas son de “control de la población”. A mayores, estamos en África con una gran fuerza de lo que es santería, hombre blanco malo, etc…
4 – Distribución
Y después lo que es más importante y es el problema de distribución y conservación.
Un tratamiento basado en sueros y transfusiones de plasma necesita refrigeración permanente y tenemos que distribuirla masivamente en África Occidental por hospitales que apenas tienen los medios para rehidratar adecuadamente a sus pacientes.
Podemos hacer una vacuna oral en forma de pastilla o en spray, que no necesitaría refrigeración pero entonces su efectividad a día de hoy, sería reducida ya que es algo en lo que aún se está trabajando.
A mayores de estas preguntas, hay que considerar 1) coste económico que depende del tipo de vacuna y del número de dosis, 2) las necesidades de conservación y caducidad de la vacuna, etc…
A día de hoy ¿qué se está haciendo contra el ébola?
Al margen de estos tratamientos y de la posible vacuna americana, ayer salía la noticia de que Rusia también estaría trabajando en su propia vacuna (en ruso y su versión en español en RT) aunque parece que es más algo propagandístico que algo realmente serio.
Se están trabajando en algunas vacunas mediante anticuerpos que eviten la expansión del ébola por el cuerpo como el BioCryst’s BCX4430 (Warren et al. 2014), sí podría estar en fase de pruebas en humanos el año próximo, pero al que igualmente le quedaría un tiempo.
Hace unos meses desde Estados Unidos se anunció que el Gobierno destinaba becas de 28 Millones de dólares a 15 laboratorios para poder buscar el mejor mecanismo de lucha posible, aunque igualmente aún le queda tiempo.
La identificación hace unos años de las proteínas implicadas en el proceso de infección y de replicación ha abierto muchas nuevas vías de acción pero en las que serían necesarios muchos millones y años de trabajo en algo que es bastante complejo trabajar.
La ingeniería genética y las enormes posibilidades que nos dan vectores como las plantas transgénicas, están abriendo un gran futuro al desarrollo de nuevas vacunas pero igualmente hace falta tiempo y dinero.
Conviene recordar que en el hipotético caso de que el tratamiento experimental de estos misioneros funcionara, aún quedarían años hasta que se pudiera aplicar en humanos. Como bien resume Alexis
Si sobreviven, sería un impresionante logro. Pero no vamos a saber si el medicamento realmente funciona hasta que sea probado adecuadamente en ensayos clínicos.
La ciencia y en especial la medicina, no es algo sencillo y esta complejidad es lo que da alas a las teorías conspiranoicas. Lástima.
Más información
Bwaka et al. 1999. Ebola hemorrhagic fever in Kikwit, Democratic Republic of the Congo: clinical observations in 103 patients. J Infect Dis. (1999) 179 (Supplement 1): S1-S7. doi: 10.1086/514308
Hanke 2006. Lessons from TGN1412. The Lancet, Volume 368, Issue 9547, Pages 1569 – 1570, 4 November 2006 doi:10.1016/S0140-6736(06)69651-7
Zeitlin et al. 2011 Enhanced potency of a fucose-free monoclonal antibody being developed as an Ebola virus immunoprotectant. PNAS December 20, 2011 vol. 108 no. 51 20690-20694 doi: 10.1073/pnas.1108360108
Garrard Olinger et al. 2012. Delayed treatment of Ebola virus infection with plant-derived monoclonal antibodies provides protection in rhesus macaques. PNAS October 30, 2012 vol. 109 no. 44 18030-18035 doi: 10.1073/pnas.1213709109
Qui et al. 2012 Successful Treatment of Ebola Virus–Infected Cynomolgus Macaques with Monoclonal Antibodies. Sci Transl Med 13 June 2012: Vol. 4, Issue 138, p. 138ra81 DOI: 10.1126/scitranslmed.3003876
Qui et al. 2013. Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMAb. Scientific Reports 3, Article number: 3365. doi:10.1038/srep03365
Warren et al.2014. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430. Nature 508, 402–405 doi:10.1038/nature13027
Science – Ebola Virus
WHO – Ebola virus disease
Standford – Ebola Zaire Outbreaks
LA TIMES – Ebola patient got experimental serum, missionary group says
Newsweek – The 20-Year-Old Ebola Treatment That Could Save Kent Brantly
Vox – We have the science to build an Ebola vaccine. So why hasn’t it happened?
Forbes – Ebola ‘Secret Serum': Small Biopharma, The Army, And Big Tobacco
Judy Stone – Scientif American – Ebola and Priorities in Drug Development
Kentucky – Drug given to American Ebola patients is produced in Kentucky using tobacco plants
PlosOne – Why there’s no Ebola treatment or vaccine yet, in one chart
Newsweek – The Secret Serum That Could Cure Ebola
AlexiusToday- ZMapp, el suero contra el ébola hecho de tabaco transgénico
ScienceBlogs – GMO viruses + bacteria + GMO tobacco likely saved Ebola patients
Este post es una republicación íntegra del artículo: Sobre la posible cura del Ébola y el suero ultrasecreto, que fue publicado originalmente en Ciencias y Cosas por Andrés Rodríguez Seijo (Biólogo y estudiante de doctorado por la UVigo en Ciencia del Suelo)
Foto | Cruz Roja Internacional
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