En estos últimos meses, a medida que las noticias sobre la vacuna del coronavirus iban llegando con cuentagotas, conceptos como 'Fase I, II y III', 'farmacovigilancia' o 'ensayo clínico aleatorizado' se han ido colado en la conversación pública. Mientras escribo estas líneas, de hecho, no solo se discute si Rusia tiene realmente la "primera vacuna contra el coronavirus", sino que numerosas vacunas están iniciando la Fase III de sus respectivos ensayos clínicos. Es decir, están a las puertas de hacerse una realidad en las farmacias, hospitales y centros de salud de todo el mundo.
Y sin embargo, como reflejo de esa importancia central que han adquirido los ensayos clínicos en las últimas décadas, las dudas y sensaciones encontradas en torno a la 'carrera por la vacuna' también empiezan a generalizarse. Es lógico. Aunque podemos encontrar pioneros que aplicaron el método científico a la búsqueda de medicamentos de forma brillante, en el mundo moderno los avances en torno a la seguridad de los fármacos suelen ser hijos bastardos de las tragedias médicas.
¿Cómo evitamos la próxima tragedia?
De hecho, si queremos entender el nacimiento de las ahora famosas fases de los ensayos clínicos tenemos que viajar a la segunda mitad del siglo XX. A 1962, cuando la tragedia de la talidomina, un popular medicamento contra las náuseas del embarazo que resultó ser teratogénico (producía malformaciones congénitas en los fetos), condujo a la aprobación de una serie de regulaciones que cambiaron para siempre la forma en que se investigaba en biomedicina.
A medida que los casos se acumulaban, se hizo patente que en Grünenthal, la empresa que la descubrió, nadie había considerado buena idea hacer estudios con embarazadas antes de comercializarla (ni siquiera con animales embarazados). A medida que las víctimas se acumulaban en los paritorios y las plataformas de afectados se movilizaban contra la compañía, la opinión pública empezó a pedir medidas para evitar la próxima tragedia.
En Estados Unidos, se aprobó un paquete legislativo que introdujo la supervisión pública y el consentimiento informado en los estudios clínicos. Era 1962 y en los siguientes años, la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial del 64 y el Pacto Internacional de Derechos Civiles y Políticos de la ONU en el 66 asentaron la importancia de la seguridad farmacológica y la ética médica a nivel internacional.
Estudios, fases y autorizaciones
Con el paso de los años y el incremento de las exigencias éticas y técnicas, la investigación biomédica ha tenido que enfrentarse una y otra vez a la pregunta que encabeza esta sección: ¿cómo evitamos la próxima tragedia? A fuerza de ensayo y error, hoy tenemos un marco de trabajo que obliga a empresas e investigadores a responder a las preguntas necesarias con un nivel de certeza adecuado. Es ahí donde nacen y adquieren su significado las fases del ensayo clínico. Así es como se prueban los medicamentos y las vacunas.
Antes de llegar a las pruebas con humanos todo medicamento o vacuna tiene que pasar una serie de estudios que solemos denominar 'preclínicos'. Ya sean in vitro (en el laboratorio) o in vivo (con modelos animales), estos trabajos intentan extraer datos preliminares sobre eficacia, toxicidad y farmacocinética. Es decir, son los estudios preliminares que nos ayudan a decidir si una molécula concreta es lo suficientemente prometedora como para iniciar todo el proceso 'clínico'.
Fases 0, I y II
Pasar a las pruebas con humanos no es una decisión sencilla. Los ensayos clínicos suelen ser muy caros y la mayor parte de ellos no conducen a ningún sitio. Por eso, en los últimos años se ha popularizado la llamada "Fase 0". Se tratan de pequeños ensayos con humanos en los que, usando dosis del fármaco o la vacuna a niveles subclínicos, los investigadores tratan de obtener una perspectiva más realista sobre lo que hace el fármaco en el cuerpo de los que lo consumen. Sea como sea, con 'Fase 0' o sin ella, si los investigadores creen que el medicamento tiene posibilidades y los números lo avalan, arrancaría la 'Fase I'.
La 'Fase I' son ensayos que buscan evaluar el perfil de seguridad del medicamento. En general, involucran a pequeños grupos de personas (entre 20 y 100 pacientes) y tratan de descartar efectos adversos derivados del consumo del fármaco. Para ello, los investigadores vigilan muy de cerca a los participantes: recogen minuciosamente su experiencia, estudian los posibles síntomas que reportan y les realizan análisis constantes (últimamente incluso genéticos) para encontrar complicaciones. Si supera esta fase y, en condiciones normales, hasta un 70% de los medicamentos la supera, se inicia la Fase II.
En la Fase II se sigue examinando el perfil de seguridad (es algo nuevo y hemos de vigilarlo de cerca). No obstante, su objetivo central es evaluar su eficacia (y se trata de descubrir cuál es la dosis que mejor funciona); en el caso de las vacunas, su capacidad para generar anticuerpos y cuantas dosis serán necesarias. Para ello se suelen dividir en dos subfases: la primera se centraría en demostrar la eficacia clínica del producto y la segunda en determinar la dosis idónea para encarar la Fase III. En condiciones normales, solo un tercio de los medicamentos que llegan a Fase II la superan.
La Fase III
En este punto, al fármaco o la vacuna le espera el momento más importante: la Fase III. Es donde se encuentran tanto la vacuna rusa como las distintas vacunas de Cansino, Oxford u Moderna. La Fase III es clave por varios motivos: el primero de ellos es que es el momento exacto en el que se prueba en un grupo grande de la población. Por lo general, miles de personas están siendo inoculados al azar con las vacunas aún experimentales ante la atenta mirada de los investigadores.
El segundo es que, además de evaluar de nuevo su eficacia y seguridad, la Fase III nos permite conocer el efecto real del fármaco en un contexto real. Todo lo que se ha hecho hasta este momento estaba orientado a garantizar que la Fase III es segura y que tiene posibilidades de resultar exitosa. Pero, a efectos prácticos, en esta fase es cuando la vacuna o el medicamento se la juega realmente. Esto es así porque los medicamentos o vacunas no deben mostrar solo su eficacia y seguridad, sino que deben enfrentarse cara a cara con el "estándar de oro", con la mejor opción terapéutica disponible en ese momento.
Es difícil y se nota. Solo tres de cada diez fármacos consiguen superar esta fase porque el hecho es que no basta con que un medicamento (o una vacuna) sea eficaz frente a una enfermedad. Centenares de proyectos de investigación muy prometedores acaban siendo incapaces de generar efectos positivos en la práctica clínica. El ejemplo más cercano es el Ébola: decenas de vacunas y tratamientos han sido descartados pese a que parecían eficaces y seguros. Algunos de ellos, de hecho, han terminado usándose para el coronavirus.
Se tratan, como podemos imaginar, de ensayos muy caros, muy complejos y muy largos. Con todo esto en mente, se entiende bien el escepticismo que despiertan muchas de las vacunas que se están elaborando contra el coronavirus. Es más, se comprende por qué muchos expertos insisten una y otra vez en que no podemos esperar a tener una vacuna. Fundamentalmente porque eso podría tardar mucho en llegar.
La Fase IV
Una vez que un producto farmacéutico supera la fase III y se pone en el mercado, arranca la Fase IV, la farmacovigilancia. Los fármacos son ese tipo de cosas que no se pueden dejar de monitorizar. De forma habitual, nuevos estudios señalan posibles problemas o riesgos en el uso de una u otra medicina. Eso hace que los protocolos médicos cambien a menudo para adaptarse a los resultados de esa farmacovigilancia. En esta Fase, de hecho, una vez que ya estaba en el mercado, cuando se descubrieron los efectos de la talidomina y se acumuló los datos suficientes como para prohibirla a nivel internacional.
Pero ¿Qué ocurre si nos saltamos estos pasos?
Cuando Putin anunció tener la primera vacuna contra el coronavirus, lo que estaba haciendo en realidad era saltarse la Fase III (o, ni siquiera eso, porque, como señalamos en la misma noticia, la vacuna no estaría disponible hasta 2021 cuando esta fase ya habría finalizado). Lo mismo que hizo Pekín con su vacuna militar hace unas semanas. Pero el problema va más allá. Si nos ponemos estrictos, sin llegar a los extremos de Rusia o China, la mayor parte de autoridades sanitarias del mundo se han mostrado favorables a flexibilizar este proceso de aprobación con la intención de acelerar la llegada de una vacuna eficaz y segura.
Aquí surgen las dudas. ¿Tiene sentido saltarse, en mayor o menor medida, un proceso que está pensando para garantizar la seguridad de la vacuna? La pregunta es compleja, pero su respuesta es sencilla: esto es algo que ya se hace. En realidad, el esquema que hemos explicado arriba es un marco de trabajo con el que los reguladores tratan de garantizar buenos medicamentos. No obstante, los requisitos finales varían radicalmente dependiendo de la enfermedad de la que hablemos y de las características concretas del fármaco o vacuna.
Si lo miramos con perspectiva, todo el proceso es una enorme balanza donde se colocan riesgos y beneficios: si hay más de los últimos que de los primeros, la aprobación se convierte en algo bastante probable. Cuando hablamos de COVID-19, una enfermedad nueva y altamente transmisible que está colapsando el mundo de una forma casi sin precedentes, entra dentro de lo razonable que se busquen soluciones rápidas que eviten la muerte de todas las personas que esté en nuestra mano. Así que la pregunta relevante no es si se deben o no acelerar los procesos, sino qué información necesitamos, qué niveles de seguridad hay que exigir y cuándo merecerá la pena usar qué vacunas.
Esa es la pregunta que se están haciendo las autoridades sanitarias de todo el mundo, pero si algo está claro es que para encontrar esas respuestas hace falta la Fase III de una forma u otra. Esperemos que no se equivoquen.
Imagen | Dimitri Houtteman
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