Uno de los mayores expertos en genética nos explica el salto revolucionario que ha supuesto CRISPR: Insert Coin con Lluis Montoliu

De tanto decirlo, eso de "jugar a ser Dioses" se convirtió en una frase hecha. Una idea descafeinada que quedaba bien para levantar suspicacias, picar curiosidades y escribir guiones de películas de ciencia ficción para emitir por televisión los sábados por la tarde. Pero, entonces, llegó CRISPR, una herramienta de edición genética realmente revolucionaria, y lo cambió todo.

Por ello, hablamos con Lluis Montoliu, que no solo es una de las personas que más sabe de CRISPR en España sino alguien que lleva más de treinta años trabajando en la primera línea de la ingeniería genética.

¿Descubrimos la herramienta de edición genética totalmente disruptiva y va a ser en España?

"No solamente es en España, sino que es en Alicante. Ni en Madrid, ni en Barcelona, en Alicante", nos dice Montoliu. Y, efectivamente, hace 25 años mientras estudiaba el ecosistema de las Salinas de Santa Pola, Francis Mojica empezó a intentar entender cómo sobreviven los microorganismos que le dan a las salinas su característico color rosado.

Ese color rosado no se debe al agua ni nada de eso, "se lo dan unas arqueas (como se llaman técnicamente estos microorganismos) a las que, a diferencia del resto de bacterias, les encanta la sal". Mojica y su director de tesis decidieron secuenciar el genoma de estos bichos y se encontraron con unas estructuras repetidas. "No eran los primeros que las veían. Las habían visto unos microbiólogos japoneses y otros holandeses unos pocos años antes en microorganismos muy distintos, muy alejados entre sí".

"Esa fue la primera gran contribución que hace Mojica, darse cuenta de que algo que estaba presente en microorganismos tan distintos tenía que ser relevante. Si no, no se entendía cómo miles de millones de años después todavía seguían estando presentes estas estructuras". Sin embargo, la contribución esencial ocurrió en el verano de 2003.

"En verano de 2003, él hizo una cosa distinta de lo que hacían sus compañeros. Mientras estaban como absolutamente sorprendidos y encantados de verificar estas secuencias repetidas que tenían las bacterias, pero nadie sabía qué eran". Mojica se dio cuenta de que entre las repeticiones había fragmentos de virus. "Blanco y en botella, dijo: Esto es un sistema inmunitario". Acababa de descubrir cómo las bacterias se defendían de los virus. "Era un hallazgo impresionante".

Cuando hablamos con Mójica lo reconoció el mismo «Cuando descubrimos CRISPR, me dije: "esto va a ser una locura en biología" y luego no pasó absolutamente nada». "Efectivamente", nos dice Montoliu "Es más, lo intentó publicar y tardó tres años en convencer a la comunidad científica. Imagínate un trabajo que venía de Alicante, un trabajo que no tenía colaboradores internacionales y que nos decía que las bacterias tienen un sistema inmune".

La historia oculta de CRISPR y la ingeniería genética

Montoliu acaba de publicar un libro "Editando genes: recorta, pega y colorea. Las maravillosas herramientas CRISPR" en el que precisamente habla mucho sobre la historia real de CRISPR. Pero, ¿Por qué, `de todas las historias fascinantes que nos ha dado la genética](https://naukas.com/2017/11/07/la-otra-cara-dolly/), CRISPR?

"Yo creo que esto es un tema que ha venido para quedarse. Hay pocos temas que puedan producir una revolución en toda la ciencia y este es uno de ellos.

Quizá el más parecido es el que ocurrió en los años 80 con Kary B Mullis que le dieron el Premio Nobel por una reacción de amplificación del ADN. Toda la medicina forense, todo el CSI, todas las detecciones de muestras y de evidencias de ADN están basada en ese descubrimiento. Imagínate la revolución que causó. CRISPR es algo parecido”.

¿Tan grande es la revolución CRISPR? “Yo suelo decir que solamente hay dos tipos de laboratorios: los que ya usamos CRISPR y los que van a usarlo pronto. No va a haber ningún tipo de laboratorio”. Pero, además, “es una tecnología tan poderosa que la sociedad tiene que ser partícipe de ella”

Aprender genética con cien palabras

Muchas veces se habla de la genética como si fuera un lenguaje. Es una metáfora recurrente, Sin embargo, si tuviéramos que evaluar el nivel de esa lengua que tenemos está claro que calificación tendríamos. “Tenemos 3000 millones de letras en nuestro genoma. Conocemos un 2% de ellas bastante bien. Sabemos bastante, un 60 o 70% de lo que hay que saber de esas letras. Pero ¿qué pasa con el 98% restante del genoma?”.

Montoliu lleva razón, hay muchas secuencias (como en el caso de CRISPR) que, evolutivamente hablando, han llegado a nuestros días. Eso quiere decir que lo razonable es pensar que deben cumplir alguna función. En ese 98% se encuentran los interruptores, las secuencias que determinan que un gen se active en una célula concreta y no se activen otra o que se active en este momento determinado del desarrollo embrionario y no más tarde.

Es decir, ahí, en ese 98% están las reglas las instrucciones que gobiernan la función de los genes y, como explica Lluis, “esto es algo por lo que habíamos pasado de puntillas durante muchísimos años porque no había manera de meterle mano”.

Ahora la cosa ha cambiado, hemos aprendido a aprovechar lo que usan las bacterias para defenderse de los virus. “Lo que hacemos es usar una proteína Cas9 para hacer un corte a algún sitio del genoma mediante una pequeña guía que le dice dónde tiene que cortar. Luego el sistema de la propia célula reparará el corte para producir la mutación que nosotros queramos. Esto es algo que sencillamente no podíamos hacer. No es que lo hiciéramos más lentamente. No, es que no lo podíamos hacer”.

“En el 96 publicamos un estudio en que proponíamos que uno de estos interruptores de uno de los genes que estudiábamos podía ser importante. Nosotros lo hacíamos indirectamente, pero los revisores nos dijeron que lo que teníamos que hacer para demostrarlo era ir al genoma y eliminar este elemento. Nos llevó 20 años este experimento hacer ese experimento, 20 años sin encontrar nada hasta que, de repente, aparece esta tecnología novedosa”. “Hay saltos cuantitativos, hay saltos cualitativos, hay saltos cuánticos y luego está CRISPR”, nos explica apasionadamente Montoliu.

La creación de los ratones Avatar

Pero quizás lo más interesante de CRISPR es que no es ciencia ficción. En el laboratorio de Montoliu utilizan lo que llaman ‘ratón avatar’. “Yo utilizo la metáfora de la película de James Cameron porque, en ella, los seres azules están conectados de alguna manera con las personas”.

En ese sentido, el equipo de Montoliu es capaz de crear ratones que tengan exactamente las mismas mutaciones en el mismo lugar que la persona que quieren estudiar. De esa forma, antes de administrar al paciente humano una droga que no sabemos claramente si va a funcionar, podemos explorarlo en el modelo avatar. Es una nueva dimensión en el campo de la validación de la seguridad y la eficacia de los tratamientos.

Pero es éticamente polémico. El debate sobre experimentación animal cada vez levanta más pasiones y, da la impresión de que las posiciones no dejan de enconarse. ¿Cómo se enfrentan a esta dimensión de su trabajo? “Yo entiendo que nadie quiere causar daño a los animales y yo soy el primero que está convencido que tenemos que tener un trato humano con todos nuestros congéneres y con todas las especies que habitamos en el planeta”.

“Pero también tenemos una responsabilidad, y los investigadores en particular, con salud. Tenemos que aprender a detectar mejor las enfermedades y a desarrollar mejores terapias. Y lo que no podemos hacer, en esto creo que estaríamos todos de acuerdo, es investigar utilizando seres humanos”.

Montoliu nos recuerda que, en Europa, hay una legislación muy estricta y solo pueden trabajar con modelos animales en el caso de que no existan métodos alternativos. “No es que podamos usar métodos alternativos, es que debemos hacerlo. Así que lo primero que debemos probar es que no hay otra manera de hacerlo”.

De héroe a villano

Hablando de investigar directamente con seres humanos, el 26 de noviembre de 2018 el mundo se despertó con la noticia de que** un investigador chino había editado embriones humanos**. “Bueno, eso no sería noticia. Ya había otros investigadores en China y Europa que lo venían haciendo desde 2015. Lo que a nadie se le había ocurrido era implantar esos embriones para que llegaran a convertirse en bebés”.

“Lo que hizo el investigador chino es lo que hacemos nosotros cada semana en el laboratorio con ratones, por eso, cuando lo vi, me llevé las manos a la cabeza. Todo aquel que trabaja con CRISPR sabe que es muy preciso modificando el gen que nosotros decidimos modificar, pero lo que no controlamos todavía es el resultado final”.

Como explicábamos antes, CRIPSR-Cas9 es capaz de cortar el ADN con una precisión nunca vista, pero son los mecanismos de reparación del genoma los que “resuelven” ese corte. El problema es que esas herramientas de reparación no tienen la misma precisión. En este caso, lo más grave es que no tienen memoria, no se coordinan.

Es decir, cada vez que se encuentran un corte lo reparan de una forma distinta (aunque sea el mismo). Por eso, nos dice Montoliu, “mis ratones, cuando nacen, son mosaicos. Mosaicos en el sentido de una colcha de patchwork: cada zona del ratón tiene una variante genética distinta”

En ratones, el problema se gestiona descartando a los ejemplares que no tienen la mutación deseada (que son, hoy por hoy, 19 de cada 20). “Ahora dime tú cómo lo hago esto con seres humanos”. “El caso del investigador chino es paradigmático porque nos equivocaríamos si pensáramos que es un lobo solitario o una persona encerrada en su garaje que se le ha ocurrido una idea loca y la he llevado a cabo. Nada de esto ocurrió”.

“Hay varios investigadores estadounidenses que sabían desde hacía más de un año de las intenciones de este señor. Algunos le recomendaron con mayor o menor vehemencia que no tenía que ir por ahí, que se equivocaba. Pero o creyeron que les estaba engañando o no lo vieron capaz y no levantaron la mano para decir “cuidado que tenemos aquí un tipo que dice que va a hacer algo que sabemos que no se debe hacer”.

¿Cómo explica todo esto?, le preguntamos. Yo sinceramente creo que “este señor estaba auto convencido de que estaba haciendo algo bueno para la humanidad y, de hecho, creía que el resto de la humanidad lo iba a ver a él como un héroe. Realmente al final lo que ha pasado es que ha sido un villano”.

El programa completo en Insert Coin

Puedes escuchar la conversación completa con Lluis Montoliu a continuación en nuestro nuevo programa de Insert Coin. Además, si lo deseas, puedes suscribirte (iVoox, iTunes, Spotify) para recibir directamente futuras entregas de nuestras charlas con invitados super especialistas y técnicos en algunos de los temas que nos fascinan.